Приложение на изкуствения интелект и машинното обучение за изследване на връзката между структурата и биологичната активност
Ф. Сапунджи
, С. Георгиев
, М. Лазарова
, М. Попстоилов
Abstract: Цел: Настоящото изследване има за цел да анализира връзката между структурата и биологичната активност (SAR) на делта-опиоидни лиганди чрез подходи на изкуствения интелект и машинното обучение, като надгражда предходни усилия, основани на полиномно моделиране. Основната цел е да се установят нелинейни зависимости между резултатите от молекулния докинг, енергиите на свързване и биологичната активност, с цел подобряване на точността на прогнозите в процеса на проектиране на лекарства.
Материали и методи: Използвани са три модела на делта-опиоидни рецептори (DOR): теоретичен модел (PDB: 1ozc), кристална структура (PDB: 4ej4) и модел, основан на хомоложно моделиране. Докинг изследванията са проведени със софтуера GOLD, а свободните енергии на свързване са изчислени с помощта на Molegro Molecular Viewer (MMV). Полиномното моделиране е използвано като базова линия за сравнение, докато техники за регресия с машинно обучение, включително k-най-близки съседи, градиентно повишаване (Gradient Boosting), случайни гори (Random Forest) и изключително случайни дървета (Extremely Randomized Trees), са приложени за улавяне на нелинейни зависимости в SAR. Представянето на моделите е оценено чрез k-кратна крос-валидация и оптимизация чрез търсене в мрежа.
Резултати: Сред тестваните модели, градиентното повишаване демонстрира най-висока предсказателна точност, превъзхождайки полиномната регресия. Статистическите метрики като коефициент на детерминация R², средноквадратична грешка (RMSE) и сума на квадратичните грешки (SSE) потвърждават ефективността на подхода с машинно обучение за улавяне на сложни SAR зависимости и в трите модела на DOR.
Дискусия: Алгоритмите на машинното обучение предоставят надежден и ефективен метод за прогнозиране на SAR, като позволяват по-прецизна идентификация на потенциални лекарствени кандидати. В сравнение с полиномното моделиране, предложените методи демонстрират по-голяма гъвкавост и надеждност при разкриването на нелинейни зависимости.
Заключение: Интегрирането на машинното обучение в анализа на връзката структура–биологична активност повишава предсказателните възможности, ускорявайки откриването и оптимизацията на нови лекарствени средства. Бъдещата работа ще бъде насочена към разширяване на тези методи към други рецептор-лигандни системи и изследване на допълнителни алгоритми.
Keywords: делта-опиоиден рецептор; проектиране на лекарства; машинно обучение; молекулен докинг; връзка между структурата и биологичната активност
| References: (click to open/close) | [1] I. Muegge, A Bergner, J.M Kriegl, 2017. Computer-aided drug design at Boehringer Ingelheim, J. Comput. Aided Mol. Des. 31, 3, 275-285, https://doi.org/10.1007/s10822-016-9975-3
[2] M. Batool, B. Ahmad, S. Choi, 2019. A Structure-Based Drug Discovery Paradigm. International journal of molecular sciences, 20, 11, 2783. https://doi.org/10.3390/ijms20112783
[3] P. Aparoy, K. Kumar Reddy, P. Reddanna, 2012. Structure and ligand-based drug design strategies in the development of novel 5-LOX inhibitors. Curr. Med. Chem., 19, 22, 3763-3778, https://doi.org/10.2174/092986712801661112
[4] Tanos França, 2015. Homology modeling: an important tool for the drug discovery, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 33, 8, 1780-1793, doi: 10.1080/07391102.2014.971429
[5] L. Ferreira, R. dos Santos, G. Oliva, A. Andricopulo, 2015. Molecular docking and structure-based drug design strategies. Molecules. 20:13384–13421. doi: 10.3390/molecules200713384.
[6] A. Schön, N. Madani, A. Smith, J. Lalonde, E. Freire, 2011. Some binding-related drug properties are dependent on thermodynamic signature. Chemical biology and drug design. 77, 3, 161–165. https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2010.01075.x
[7] Z. Cournia, B. Allen, W. Sherman, 2017. Relative Binding Free Energy Calculations in Drug Discovery: Recent Advances and Practical Considerations, Journal of Chemical Information and Modeling 57, 12, 2911-2937. DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00564
[8] V. Sharma, S. Wakode, H. Kumar, 2021. Structure-and ligand-based drug design: Concepts, approaches, and challenges. Chemoinformatics and bioinformatics in the pharmaceutical sciences, 27-53. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821748-1.00004-X
[9] C. Acharya, A. Coop, J. Polli, A. Mackerell Jr., 2011. Recent advances in ligand-based drug design: relevance and utility of the conformationally sampled pharmacophore approach. Curr. Comput. Aided Drug Des. 7, 1,10–22. https://doi.org/10.2174/157340911793743547
[10] F. Gentile, J. Yaacoub, J. Gleave, et al., 2022. Artificial intelligence–enabled virtual screening of ultra-large chemical libraries with deep docking. Nat Protoc 17, 672–697 https://doi.org/10.1038/s41596-021-00659-2
[11] T. Oliveira, M. Silva, E. Maia, A. Silva, A. Taranto, 2023. Virtual Screening Algorithms in Drug Discovery: A Review Focused on Machine and Deep Learning Methods. Drugs Drug Candidates. 2, 311-334. https://doi.org/10.3390/ddc2020017
[12] B. Neves, R. Braga, C. Melo-Filho, J. Moreira-Filho, E. Muratov, C. Andrade, 2018. QSAR-Based Virtual Screening:Advances and Applications in Drug Discovery.Front.Pharmacol. 9, 1275. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01275
[13] G. Sliwoski, S. Kothiwale, J. Meiler, E. Lowe, 2014. Computational methods in drug discovery. Pharmacological reviews. 66,1, 334-395. DOI: https://doi.org/10.1124/pr.112.007336
[14] K. Mak, M. Pichika, 2019. Artificial intelligence in drug development: Present status and future prospects. Drug Discov. Today. 24, 773–780. doi: 10.1016/j.drudis.2018.11.014.
[15] D. Poole, A. Mackworth, R. Goebel, 1998. Computational Intelligence: A Logical Approach. New York: Oxford University Press.
[16] C. Bishop, 2013. Model-based machine learning. Philos Trans. A Math. Phys. Eng. Sci. 371:20120222. doi: 10.1098/rsta.2012.0222.
[17] M. Vasileva, G. Prandzhev, D. Dimitrov, Z. Gorcheva, 2024. Current state of application of Artificial Intelligence in preoperative MRI assessment of endometrial cancer a mini review. Series on Biomechanics 38, 4,127-132. doi: 10.7546/SB.17.04.2024.
[18] A. Das, B. Lal, R. Manjunatha, 2022. Advances in Gravimetric Electronic Nose for Biomarkers Detection. Series on Biomechanics 36, 2,128-140. doi: 10.7546/SB.36.2022.02.13.
[19] W. Duch, K. Swaminathan, J. Meller, 2007. Artificial intelligence approaches for rational drug design and discovery. Curr. Pharm. Des. 13,1497–1508. doi: 10.2174/138161207780765954.
[20] K. Butler, D. Davies, H. Cartwright, O. Isayev, A. Walsh, 2018. Machine learning for molecular and materials science. Nature. 2018, 559, 547–555. doi: 10.1038/s41586-018-0337-2
[21] A. Jordan, 2018. Artifcial intelligence in drug design–the storm before the calm? ACS Med Chem Lett. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00500
[22] A. Goel, J. Davies, 2019 Artifcial intelligence. In: The Cambridge Handbook of Intelligence. Cambridge.
[23] N. Pencheva, A. Bocheva, E. Dimitrov, C. Ivancheva, R. Radomirov, 1996. [Cys(O2NH2)2]enkephalin analogues and dalargin: selectivity for delta-opioid receptors. Eur J Pharmacol. 23, 304(1-3):99-108. doi: 10.1016/0014-2999(96)00083-0.
[24] N. Pencheva, P. Milanov, L. Vezenkov, T. Pajpanova, E. Naydenova, 2004. Opioid profiles of Cys2-containing enkephalin analogues. Eur J Pharmacol. 13; 498(1-3):249-56. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.07.059.
[25] P. Milanov, N. Pencheva, 2011. Theoretical hyperbolic model of a partial agonism: explicit formulas for affinity, efficacy and amplification. Serdica J. Computing, 5, 333-358.
[26] F. Sapundzhi, T. Dzimbova, P. Milanov, N. Pencheva, 2017. QSAR modelling and molecular docking studies of three models of delta opioid receptor J. Comput. Methods Molec. Design, 5, 2, 98-108.
[27] G. Jones, P. Willett, R.Glen, A. Leach, R. Taylor, 1997. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking, Journal of Molecular Biology, 267, 3, 727-748, https://doi.org/10.1006/jmbi.1996.0897.
[28] M. Verdonk, J. Cole, M. Hartshorn, C. Murray, R.Taylor, 2003. Improved protein-ligand docking using GOLD Proteins, 52, 609-623 doi: 10.1002/prot.10465.
[29] R. Thomsen, M. Christensen, 2006. A new technique for high-accuracy molecular docking. J Med Chem. 49, 11, 3315-3321. doi: 10.1021/jm051197e. PMID: 16722650.
[30] F. Sapundzhi, T. Dzimbova, 2019. A Study of QSAR based on Polynomial Modeling in Matlab. International Journal of Online and Biomedical Engineering 15, 15, 39–56. https://doi.org/10.3991/ijoe.v15i15.11566
[31] F. Sapundzhi, T. Dzimbova, P. Milanov, N. Pencheva, 2015. Determination of the relationship between the docking studies and the biological activity of delta-selective enkephalin analogues J. Comput. Methods Molec. Design, 5, 2, 98-108.
[32] F. Sapundzhi, M. Lazarova, T. Dzimbova, S.Georgiev, 2023. An application of some machine learning methods for biological data modeling. Journal of Physics: Conference Series. 2675, 1, 012021. doi:10.1088/1742-6596/2675/1/01202
[33] F. Sapundzhi, M. Lazarova, T. Dzimbova, S. Georgiev. A. Ivanova, 2023. A structure-activity relationship modelling of opioid compounds by using machine learning. Journal of Physics: Conference Series. 2675, 1, 012032. doi:10.1088/1742-6596/2675/1/012032
[34] F. Sapundzhi, K. Prodanova, M. Lazarova, 2019. Survey of the scoring functions for protein-ligand docking AIP Conference Proceedings.2172,100008,1-6 https://doi.org/10.1063/1.5133601
[35] O. Kramer, 2013. K-Nearest Neighbors. Dimensionality Reduction with Unsupervised Nearest Neighbors. Intelligent Systems Reference Library, 51. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-38652-7_2
[36] S. Piryonesi, T. El-Diraby, E. Tamer, 2020. Data Analytics in Asset Management: Cost-Effective Prediction of the Pavement Condition Index. Journal of Infrastructure Systems. 26, 1. 04019036. doi:10.1061/(ASCE)IS.1943-555X.0000512.
[37] T. Hastie, R. Tibshirani, J. Friedman, 2009. Boosting and Additive Trees. The Elements of Statistical Learning (2nd ed.). New York: Springer. 337–384.
[38] T. Austin, 2015. Exchangeable random measures, Annales de l'Institut Henri Poincaré, Probabilités et Statistiques, Ann. Inst. H. Poincaré Probab. Statist. 51, 3, 842-861.
[39] P. Geurts, D. Ernst, L. Wehenkel, 2006. Extremely randomized trees. Mach Learn 63, 3–42. https://doi.org/10.1007/s10994-006-6226-1.
[40] G. Kuchava, M. Mantskava, 2021. Brain blood flow control with artificial intelligence. Series on Biomechanics 35, 2, 73-78.
|
|
| Date published: 2025-03-25
(Price of one pdf file: 39.00 BGN/20.00 EUR)
